北京時間2022年12月11日，君實生物（1877.HK，688180.SH）宣佈，由公司自主研發的全球首個進入臨床階段的抗腫瘤抗BTLA單抗tifcemalimab（TAB004/JS004）在2022年第64屆美國血液學會（ASH）年會上以壁報形式（#1613）更新了其在復發或難治性淋巴瘤患者中進行的I期臨床試驗初步資料。
北京大學腫瘤醫院的宋玉琴教授表示：“如今，PD-1抑制劑已廣泛應用在淋巴瘤尤其是復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）治療領域，然而一旦失敗便無標準治療，臨床亟需新的治療手段。通過研究，我們發現這類患者在接受tifcemalimab與特瑞普利單抗聯合治療後有望再次獲益，並且也觀察到這一療法與其他免疫檢查點抑制劑的類似之處，一旦起效可能為患者帶來長期生存。期待tifcemalimab在後續研究中的表現，為更多淋巴瘤患者帶來新選擇！”
君實生物全球研發總裁鄒建軍博士表示：“作為一款‘全球新’藥物，tifcemalimab在早期臨床試驗中顯示出的安全性和療效令人期待。特別是此次ASH年會上發表的更新資料，更突顯出tifcemalimab與特瑞普利單抗的雙免疫療法治療對於抗PD-1單抗耐藥的復發或難治性淋巴瘤患者頗具前景，值得進一步評估。此外，我們在實體瘤患者中也看到了這項聯合方案突出的安全性和有效性，期待在後續開展的研究中得到進一步驗證。”
今年6月，tifcemalimab在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上首次展示了用於淋巴瘤與實體瘤治療的早期臨床成果，成為BTLA靶點藥物在腫瘤領域重要的里程碑事件。本次在ASH年會上公佈的是其淋巴瘤研究的更新結果。這項單臂、開放標籤、多中心、劑量遞增I期研究（NCT04477772），首次評估了tifcemalimab單藥或聯合特瑞普利單抗（抗PD-1單抗）在復發或難治性淋巴瘤患者中的安全性和有效性。主要研究者是來自哈爾濱血液病腫瘤研究所的馬軍教授和北京大學腫瘤醫院的朱軍教授，由宋玉琴教授作為研究展示作者。
截至2022年10月26日，研究共納入63例復發或難治性淋巴瘤患者，包括43例霍奇金淋巴瘤（HL）患者和20例非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。其中，單藥治療組25人，包括單藥劑量遞增部分9人，單藥劑量擴展部分16人，聯合治療組38人，包括聯合劑量遞增部分6人，聯合劑量擴展部分32人。納入患者先前治療線的中位數為4，其中73%（46例）的患者曾接受過抗PD-1/L1抗體治療。
在安全性和耐受性方面，截至資料截至日，研究在單藥治療和聯合治療的劑量遞增部分均未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。並且，聯合治療組的免疫相關不良事件（irAE）特徵與特瑞普利單抗單藥治療時一致，在聯合治療佇列中未發現新的安全信號。
在臨床抗腫瘤活性方面，截至資料截至日（中位元隨訪時間29.1周），在單藥治療組的25例可評估患者中觀察到1例（濾泡性淋巴瘤）部分緩解（PR）和7例疾病穩定（SD）。在聯合治療組的28例可評估患者中，85.7%（24例）為接受抗PD-1抗體治療後進展的患者，觀察到1例完全緩解（CR）、10例PR和13例SD，客觀緩解率（ORR）達到39.3%，疾病控制率（DCR）達到85.7%。聯合治療組中所有緩解患者（CR/PR）中位持續緩解時間仍未成熟。
關於tifcemalimab（TAB004/JS004）
Tifcemalimab（TAB004/JS004）是君實生物自主研發的全球首個進入臨床開發階段（first-in-human）的抗腫瘤重組人源化抗BTLA（B和T淋巴細胞衰減因數）單克隆抗體。目前，tifcemalimab已進入Ib/II期臨床研究階段，多項聯合特瑞普利單抗的臨床研究正在中國和美國同步開展中，覆蓋多個瘤種。
Tifcemalimab所針對的BTLA靶點於2003年發現，為CD28受體家族成員1。它具有單個IgSF V細胞外域，其序列與其他CD28家族分子（例如PD-1和CTLA-4）具有相似性。
BTLA在T和B淋巴細胞以及樹突狀細胞亞群上表達。BTLA與其配體HVEM（Herpes virus entry mediator，皰疹病毒侵入介質）的相互作用於2005年被發現，HVEM是在造血系統中廣泛表達的TNF受體，被確定為BTLA的配體2。
BTLA是一種免疫球蛋白相關性膜蛋白，其蛋白結構類似於跨膜受體CTLA-4和PD-1。在正常生理情況下，BTLA與其配體HVEM結合後，可以抑制淋巴細胞的過度活化，防止免疫系統對自身的損傷2。
Tifcemalimab通過結合BTLA，阻斷HVEM-BTLA的相互作用，從而阻斷BTLA介導的抑制性信號通路，最終達到啟動腫瘤特異淋巴細胞的作用。