北京時間2023年6月28日，君實生物（1877.HK，688180.SH）宣佈，美國食品藥品監督管理局（FDA）已於近日同意公司開展抗BTLA單抗tifcemalimab（產品代號：TAB004/JS004）聯合特瑞普利單抗作為局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）放化療後未進展患者的鞏固治療的隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心III期臨床研究。
肺癌是目前我國發病率和死亡率均排名首位的惡性腫瘤1，按細胞類型大致分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）。其中，SCLC是肺癌中侵襲性最強的亞型2，約占所有肺癌病例的15%-20%3，具有進展迅速、早期轉移、預後差等特點4。SCLC分為局限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC），其中，LS-SCLC約占三分之一5。對於無法手術或拒絕手術的LS-SCLC患者，同步放化療（CRT）為標準治療（SOC）。但是這類患者即便接受標準同步放化療，預後仍較差，中位無進展生存期（PFS）約為13.5個月，中位總生存期（OS）在16-24個月，5年生存率僅15%-26%6，7。LS-SCLC的治療仍然存在巨大的未滿足治療需求，臨床亟需探索療效更優、耐受性良好的方案。
君實生物計畫於近期啟動一項隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心III期臨床研究，旨在評估tifcemalimab聯合特瑞普利單抗對比特瑞普利單抗單藥及對比安慰劑用於CRT後未進展LS-SCLC患者的鞏固治療的療效和安全性。該研究為BTLA靶點藥物首個確證性研究，將由山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院院長于金明院士擔任主要研究者，計畫在中國、美國、歐洲等地入組756例患者。
君實生物全球研發總裁鄒建軍博士表示：“近年來，腫瘤免疫（I-O）治療發展迅速，尤其在肺癌領域已成為晚期NSCLC的一線治療SOC。而對於侵襲性更強的SCLC，免疫治療的研究進展較為緩慢，全球範圍內尚無任何免疫檢查點抑制劑獲批用於LS-SCLC。Tifcemalimab作為君實生物首款自主研發的‘全球新’（first-in-class）產品，有望與我們I-O管線上的基石類藥物特瑞普利單抗強強聯合，提升患者對免疫治療的反應，擴大可能受益人群的範圍，為LS-SCLC人群的治療格局帶來新突破！”
關於tifcemalimab（TAB004/JS004）
Tifcemalimab（TAB004/JS004）是君實生物自主研發的全球首個進入臨床開發階段（first-in-human）的抗腫瘤重組人源化抗BTLA（B和T淋巴細胞衰減因數）單克隆抗體。目前，tifcemalimab已獲准進入III期臨床研究階段，另有多項聯合特瑞普利單抗的Ib/II臨床研究正在中國和美國同步開展中，覆蓋多個瘤種。
Tifcemalimab所針對的BTLA靶點於2003年發現，為CD28受體家族成員1。它具有單個IgSF V細胞外域，其序列與其他CD28家族分子（例如PD-1和CTLA-4）具有相似性。
BTLA在T和B淋巴細胞以及樹突狀細胞亞群上表達。BTLA與其配體HVEM（Herpes virus entry mediator，皰疹病毒侵入介質）的相互作用於2005年被發現，HVEM是在造血系統中廣泛表達的TNF受體，被確定為BTLA的配體2。
BTLA是一種免疫球蛋白相關性膜蛋白，其蛋白結構類似於跨膜受體CTLA-4和PD-1。在正常生理情況下，BTLA與其配體HVEM結合後，可以抑制淋巴細胞的過度活化，防止免疫系統對自身的損傷2。 Tifcemalimab通過結合BTLA，阻斷HVEM-BTLA的相互作用，從而阻斷BTLA介導的抑制性信號通路，最終達到啟動腫瘤特異淋巴細胞的作用。
關於特瑞普利單抗注射液（拓益®）
特瑞普利單抗注射液（拓益®）作為我國批准上市的首個國產以PD-1為靶點的單抗藥物，獲得國家科技重大專項專案支持，並榮膺國家專利領域最高獎項“中國專利金獎”。
特瑞普利單抗至今已在全球（包括中國、美國、東南亞及歐洲等地）開展了覆蓋超過15個適應症的40多項由公司發起的臨床研究。正在進行或已完成的關鍵註冊臨床研究在多個瘤種範圍內評估特瑞普利單抗的安全性及療效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、腎癌及皮膚癌等。
截至目前，特瑞普利單抗已在中國獲批6項適應症：用於既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療（2018年12月）；用於既往接受過二線及以上系統治療失敗的復發/轉移性鼻咽癌患者的治療（2021年2月）；用於含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療（2021年4月）；聯合順鉑和吉西他濱用於局部復發或轉移性鼻咽癌患者的一線治療（2021年11月）；聯合紫杉醇和順鉑用於不可切除局部晚期/復發或遠處轉移性食管鱗癌患者的一線治療（2022年5月）；聯合培美曲塞和鉑類用於表皮生長因數受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療（2022年9月）。2020年12月，特瑞普利單抗首次通過國家醫保談判，目前已有3項適應症納入《2022年藥品目錄》，是國家醫保目錄中唯一用於治療黑色素瘤的抗PD-1單抗藥物。
在國際化佈局方面，特瑞普利單抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤、食管癌、小細胞肺癌領域獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）授予2項突破性療法認定、1項快速通道認定、1項優先審評認定和5項孤兒藥資格認定。 目前，特瑞普利單抗聯合吉西他濱/順鉑作為晚期復發或轉移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復發或轉移性鼻咽癌含鉑治療後的二線及以上治療的生物製品許可申請（BLA）正在接受FDA審評。2022年12月和2023年2月，歐洲藥品管理局（EMA）和英國藥品和保健品管理局（MHRA）分別受理了特瑞普利單抗聯合順鉑和吉西他濱用於局部復發或轉移性鼻咽癌患者的一線治療以及聯合紫杉醇和順鉑用於不可切除局部晚期/復發或轉移性食管鱗癌患者的一線治療的上市許可申請（MAA）。